Вкрасе

Приблизительно 10% всех андрогенов синтезируется в надпочечниках. Соответственно, при кастрации надпочечники становятся основным источником циркулирующих андрогенов. К числу ингибиторов синтеза андрогенов в надпочечниках относятся кетоконазол, кортикостероиды и аминоглютетимид. Кетоконазол, противогрибковый препарат из группы имида-золов, наиболее, часто применяется для подавления надпочеч-никового синтеза андрогенов в связи с хорошей изученностью действия и приемлемой токсичностью. В рандомизированном клиническом исследовании III фазы (САЬСВ 9583) изучалась эффективность высоких доз кетоконазола (400 мг 3 раза в день) в сочетании с гидрокортизоном (30 мг внутрь каждое утро, 10 мг внутрь каждый вечер) па фоне отмены антиандрогенов в сравнении с отменой антиандрогенов без дополнительного лечения; исследование включило 260 больных андроген-независимым раком простаты.40 Снижение уровня ПСА на 50 % и более развилось у 27 % больных из числа получавших высокие дозы кетоконазола и только у 11 % больных, оставленных под наблюдением. Объективный ответ наблюдался у 20% больных, получавших высокие дозы кетоконазола; в целом, медиана времени до прогрессирования составила 8,6 мес. Использование кетоконазола может сопровождаться нежелательными явлениями, включающими слабость, тошноту, рвоту, изменения показателей функции печени и иадпочечниковую недостаточность. Нередко требуется коррекция дозы препарата, а некоторые больные вообще не переносят кетоконазол.

В связи с этими нежелательными явлениями в клиническом исследовании II фазы изучена эффективность низких доз кетоконазола (200 мг 3 раза в день). Снижение уровня ПСА на 50 % и более отмечено у 13 из 28 (46 %) больных андрогеннезависимым раком простаты.50 Медиана продолжительности ответа составила приблизительно 7 месяцев. Как и ожидалось, токсические явления были не столь выражены, как при использовании высоких доз кетоконазола, реже встречались тошнота и слабость; отмечено только одно нежелательное явление степени 3 - изменение показателей функции печени.