Диарею могут вызывать различные препараты, в т.ч. фторпиримидины (в частности 5-фторурацил), ирииоте-кан, метотрексат и цисплатин. Диарея - основной, нередко дозилимитирующий побочный эффект схем, содержащих фторпиримидины и/или иринотекан. Как 5-фторурацил, так и иринотскан вызывают острое повреждение слизистой кишечника, ведущее к слущиванию эпителия. 5-фторурацил останавливает митозы в клетках крипт кишечника, что приводит к увеличению отношения незрелых секреторных клеток и зрелых ворсинчатых энтероцитов. Повышенный объем жидкости, секретирующийся в тонкой кишке, превосходит абсорбирующую способность толстого кишечника, что клинически проявляется диареей.
У 45-50% случаев больных, получающих иринотекан. возникает ранняя диарея (во время или через несколько часов после инфузии препарата), имеет холинергическое происхождение и обусловлена структурным сходством этого препарата с ацетилхолином. Напротив, поздняя диарея, вызванная ири-нотекапом, имеет другой механизм. Патофизиология поздней диареи, судя по всему, включает много факторов: и нарушения моторики, и секреторный механизм, и прямое повреждающие действие иринотекана па эпителий слизистой оболочки кишечника.
Изменения слизистой оболочки ЖКТ под действием иринотекана связаны с апоптозом(проявляется, например, вакуолизацией эпителия) и гиперплазией бокаловидных клеток, указывающей па гиперсекрецию муцина. Подобные изменения, вероятно, обусловлены накоплением в клетках слизистой оболочки кишечника активного метаболита иринотекана - БЫ-ЗВ. 5г>|-38 подвергает глюкуронированию в печени, а затем выводится с желчью. Конъюгированный метаболит $N-380 не обладает способностью вызывать диарею. Однако $N-380 может вновь превратиться в 5Ь1-38 путем деконыога-ции в кишечнике под действием фермента 6-глюкуропидазы. вырабатываемого кишечной микрофлорой. Выявлена прямая связь между повреждением слизистой оболочки кишечника и низкой скоростью глюкуронировапия, а также высокой активностью фермента В-глюкуронидазы. Тяжелые побочные эффекты наблюдались после применения иринотекана у больных с синдромом Жильбера, у которых нарушена система глюкуронирования в печени. В экспериментальных исследованиях было показано, что снижение активности кишечной р-глюкуронидазы при помощи антибиотиков предотвращает повреждение слизистой оболочки и ослабляет диарею.
| < Предыдущая | Следующая > |
|---|